1 自噬
1.1 自噬的基本機(jī)制
最近幾年,很多學(xué)者開始傾向于對自噬的研究。通俗的解釋,自噬是細(xì)胞依從于溶酶體進(jìn)而降解機(jī)體受損的細(xì)胞器、蛋白質(zhì)和一些大分子物質(zhì)的過程。通過它的自吞噬作用來保護(hù)細(xì)胞的穩(wěn)態(tài),并為健康細(xì)胞提供能量。前人大量研究表明,自噬對預(yù)防緩解衰老、癌變、神經(jīng)退行性病變、病理感染等皆有非常重要的意義。自噬對腫瘤而言也是一把雙刃劍,有雙重作用。自噬家族成員很廣泛,有30多種自噬相關(guān)蛋白(autophagy related gene,Atg)和50多種溶酶體水解酶。與自噬相關(guān)的最重要的信號傳導(dǎo)通路有3種:I型磷脂酰肌醇3激酶(P13K)通路、Ⅲ型P13K通路和腺苷酸活化蛋白激酶FLKBl/AMPK)通路。
1.2 自噬的分類及過程
依賴溶酶體降解有害物質(zhì)的途徑不同,可將自噬分為以下3種類型:大自噬(macroautophagy)、微自噬(microautophagy)和分子伴侶介導(dǎo)自噬(chaperone-mediated autophagy )。
(1)人們平時廣泛提到的自噬指大自噬:它的膜起初源自于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)之后形成雙層膜發(fā)揮效應(yīng)包被待降解物質(zhì)(細(xì)胞器、部分胞質(zhì)以及蛋白質(zhì)等成分)形成自噬小體,自噬小體與胞內(nèi)體結(jié)合后進(jìn)一步成為中間自體吞噬泡,中間自體吞噬泡又與溶酶體融合(主要是外模與其結(jié)合)形成降解自體吞噬泡然后降解其包含的內(nèi)容物,降解的產(chǎn)物一部分可被循環(huán)利用,為細(xì)胞提供養(yǎng)料。
(2)小自噬:它是由溶酶體膜直接內(nèi)陷包裹胞質(zhì)成分,形成囊泡,而后降解。
(3)分子伴侶介導(dǎo)的自噬:僅存在于哺乳動物中,具有特異性,待降解的物質(zhì)必須與之相應(yīng)受體結(jié)合才能被運(yùn)送至溶酶體進(jìn)行降解,例如:熱休克蛋白70(heatshock cognate protein 70,HSC70),它必須與有特定序列的可溶性蛋白結(jié)合,從而進(jìn)入溶酶體被降解,CMA的底物都是可溶的蛋白質(zhì)分子,胞質(zhì)中有30%的蛋白質(zhì)有一個識別HSC70的五肽序列——KFERQ,它們可由CMA形式被降解。
1.3 自噬自身的信號調(diào)控機(jī)制
細(xì)胞自噬與正常人體生理活動之間存在一個動態(tài)平衡,通過一些信號調(diào)控的途徑以維持人體的穩(wěn)態(tài)環(huán)境,目前已知自噬的經(jīng)典信號調(diào)控通路有以下幾種。
(1)mTOR信號通路:mTOR的敏感性很強(qiáng),容易受到細(xì)胞因子、營養(yǎng)素以及對其有敏感相關(guān)信號通路的調(diào)節(jié),相關(guān)信號通路主要是調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬的活性進(jìn)而在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用,且mTOR主要作用于細(xì)胞自噬發(fā)生的起始階段。
(2)PI3K信號通路:P13K是mTOR重要的上游信號調(diào)節(jié)通路,通過動物模型研究證實,AKT可能參與PI3K的自噬活性調(diào)節(jié),AKT的激活或抑制可以分別引起細(xì)胞自噬活性的降低和升高。P13K的類型分為兩種:I型P13K和III型P13K,他們對于自噬活性的調(diào)節(jié)具有完全不同的作用。I型P13K活化產(chǎn)物PIP3可以通過激活A(yù)KT抑制細(xì)胞自噬,并且研究發(fā)現(xiàn)抑癌基因PTEN可以通過阻礙P13K通路來促進(jìn)自噬;而III型P13K產(chǎn)物PI-3-P則可以促進(jìn)自噬的發(fā)生。
(3)P53:P53是腫瘤抑制因子,細(xì)胞核中P53主要通過AMPK及TSC1/2途徑抑制mTOR進(jìn)而誘導(dǎo)自噬,而胞質(zhì)P53與FAK家族激酶相互作用與蛋白2 0 0(P IP2 00 0 )相互作用抑制自噬。P 5 3也誘導(dǎo)抑癌基因PTEN,抑制P13K/AKT信號途徑,誘導(dǎo)凋亡、抑制癌細(xì)胞遷移,故通過誘導(dǎo)或抑制自噬、促進(jìn)凋亡等途徑。
(4)AMPK信號通路:AMPK(AMP-actived protein kinase)——酸腺苷活化蛋白激酶是細(xì)胞內(nèi)能量感受器,在高脂飲食、能量充足的情況下AMPK的活性通常會被抑制,但在限食、低氧以及運(yùn)動刺激時會被激活。因而也是參與維持細(xì)胞能量穩(wěn)態(tài)的重要介質(zhì)信號分子。AMPK的激活可以通過TSC l/2依賴或非依賴的方式抑制mTORCl/S6K1信號通路的活性。
(5)beclin1(Atg6):它是腫瘤的抑癌基因,在腫瘤發(fā)生的早期階段,一些ATG基因起到了抑癌基因的作用。然而,一旦腫瘤發(fā)生,氧化應(yīng)激和腫瘤微環(huán)境激活自噬發(fā)揮促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生存。
2 自噬對腫瘤的兩面性
自噬雖是一個降解/再循環(huán)系統(tǒng),但在有疾病存在的情況下自噬有利有弊,它是一把雙刃劍,自噬可促進(jìn)一些受損的細(xì)胞降解但它也為細(xì)胞提供養(yǎng)料促進(jìn)其生長。在存在疾病的病理情況下自噬的活性提高有可能會對身體帶來危害,自噬在生物體發(fā)育、對抗衰老、神經(jīng)退行性病變、疾病感染等方面都有其生理意義。
2.1 自噬對腫瘤的促進(jìn)作用
在各種生理和病理的影響下,人體細(xì)胞內(nèi)受損的細(xì)胞器、胞質(zhì)蛋白等物質(zhì)引起活性氧自由基(ROS)的增多,對DNA等基因造成損傷,DNA損傷又會影響染色體的穩(wěn)定性,從而誘發(fā)腫瘤的發(fā)生。在這種情況下腫瘤細(xì)胞可通過自噬降解自身受損的細(xì)胞器來維持生存和細(xì)胞穩(wěn)態(tài),自噬在其中扮演“保護(hù)者”的作用。癌細(xì)胞在中期和晚期繁殖逐漸迅速,大量的復(fù)制需要更多的養(yǎng)料以供腫瘤細(xì)胞的增殖需要。自噬在此階段就會起到促進(jìn)作用,其降解的產(chǎn)物又會成為癌細(xì)胞繁殖的原料,自噬對癌細(xì)胞的另一個好處就是可增強(qiáng)癌細(xì)胞對化療、放療及其他療法的耐受性,在化療或放療術(shù)后,機(jī)體中會有大量受損的癌細(xì)胞(細(xì)胞器、蛋白質(zhì))等物質(zhì),而在此時提高機(jī)體自噬活性可及時清除這些有害物質(zhì),并為機(jī)體健康提供代謝物和能量,為修復(fù)受損的細(xì)胞器贏得時間和條件,從而保護(hù)腫瘤細(xì)胞贏得時間和條件,免于發(fā)生凋亡性細(xì)胞死亡,以維持癌細(xì)胞持續(xù)增殖。在抗癌藥Bortezomib誘導(dǎo)的乳腺癌M C F - 7細(xì)胞死亡時, 自噬活性的增高使M C F - 7細(xì)胞對Bortezomib產(chǎn)生耐藥性。雷帕霉素靶位(TOR)激酶,它是一種絲氨酸蘇氨酸激酶,在哺乳動物中為mTOR,TOR/mTOR是細(xì)胞內(nèi)氨基酸、ATP和激素的感受器,可感受胞內(nèi)氨基酸和ATP的.數(shù)量,抑制自噬的發(fā)生。
2.2 自噬對腫瘤的抑制作用
在腫瘤細(xì)胞發(fā)生的早期,由于在各種生理、病理情況下細(xì)胞中會有一些受損的細(xì)胞器、促癌蛋白p62/SQSTM、活性氧(ROS)等有害物質(zhì)的聚集,久而久之會引發(fā)細(xì)胞DNA損傷突變導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。這時候提高自噬活性是抑制腫瘤發(fā)生的最好時機(jī)。因此自噬被認(rèn)為是一種抑制細(xì)胞癌變的重要機(jī)制[9]。Beclin1是自噬重要的相關(guān)蛋白基因,自噬在抑制腫瘤的發(fā)生中起著重要作用。研究發(fā)現(xiàn),Beclin1在多種腫瘤中,如人乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等通常是單等位基因缺失。且缺失的Beclin1單等位基因突變小鼠易自發(fā)腫瘤。轉(zhuǎn)染beclin1的MCF-7細(xì)胞中,自噬活性增強(qiáng),細(xì)胞生長、克隆形成及乳腺腫瘤形成受抑制。此自噬相關(guān)蛋白缺失會引發(fā)腫瘤,因為他是腫瘤的抑制基因。
3 運(yùn)動與自噬
mTOR和Beclinl作為各種調(diào)控通路的匯集點發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。通過不同的運(yùn)動方式、運(yùn)動時間可有效地調(diào)節(jié)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。常規(guī)來說,適宜強(qiáng)度的運(yùn)動訓(xùn)練可提高機(jī)體細(xì)胞的自噬水平,繼而降解由于運(yùn)動刺激所帶來的衰老的細(xì)胞器、合成或折疊錯誤的蛋白質(zhì)等有害物質(zhì),使其為肌纖維的再生提供充足的養(yǎng)料,還可抑制機(jī)體細(xì)胞的凋亡和死亡。張昊等研究發(fā)現(xiàn)持續(xù)6周的有氧運(yùn)動訓(xùn)練,大鼠心肌Beclinl和At95表達(dá)增加,LC3I向LC3Ⅱ轉(zhuǎn)換增加,透射電鏡下觀察到具有雙層膜結(jié)構(gòu)的自噬體形成明顯增多。由此可見,通過運(yùn)動可上調(diào)自噬水平,提高細(xì)胞中Beclin1基因蛋白水平。
4 結(jié)語
運(yùn)動訓(xùn)練作為一種特殊的干預(yù)方式,可能通過增強(qiáng)自噬水平來提高細(xì)胞中單等位基因Beclie1,從而降低腫瘤的發(fā)生。但目前體育科學(xué)與運(yùn)動醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)有關(guān)運(yùn)動、自噬與腫瘤的研究還較少,還有很多生物學(xué)機(jī)制尚不清晰。那么是否可以通過運(yùn)動提高自噬活性來抑制腫瘤,是否在腫瘤發(fā)生的早期可通過運(yùn)動來抑制癌細(xì)胞的發(fā)展,在腫瘤的中期和晚期抑制自噬以防止為腫瘤細(xì)胞提供養(yǎng)料是否對癌癥的治療與預(yù)防有其明顯效果,運(yùn)動、自噬與腫瘤之間是否通過運(yùn)動提高自噬活性來作用于腫瘤有待進(jìn)一步研究,在腫瘤的整個發(fā)生發(fā)展階段什么時候應(yīng)該運(yùn)動可以有益于癌癥的治療,相信這些問題的解決將有助于人們更加充分地認(rèn)識運(yùn)動狀態(tài)下,自噬與腫瘤之間的生物學(xué)關(guān)系,并為以后運(yùn)動訓(xùn)練的方法和癌癥治療提供一個理論上的依據(jù)。
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