自噬(autophagy)是細胞受到刺激后，通過溶酶體途徑降解細胞內物質的統稱，是近年來逐漸被認識的細胞除壞死和凋亡外的第3種死亡方式。在通常情況下，自噬在多數細胞內都處于一個相當低的水平。當細胞受到外界因素刺激，如饑餓、缺氧、高溫或損傷、過多的細胞器和胞質成分積聚等多種情況下，則會產生過度自噬。腦缺血是由于腦組織血流不足，腦細胞代謝障礙，最終導致腦細胞不可逆性損傷和死亡的一系列病理生理學過程。近年來，眾多研究表明，自噬參與了腦缺血損傷的發生、發展過程。現就自噬在腦缺血性損傷中的作用綜述如下。

　　1 自噬的形成過程及分子機制根據細胞物質到達溶酶體腔途徑的不同，自噬可以分為大自噬、小自噬以及分子伴侶介導的自噬3種形式。我們通常所說的“自噬”主要指大自噬，其過程可以被人為地分成4步，包括自噬的誘導、自噬體膜的形成、自噬體的形成、自噬體與溶酶體的融合以及內容物的降解。第1步，營養物質豐富(如復糖復氧)的情況下，雷帕霉素靶蛋白C1復合物(mTORC1)與哺乳動物同源物ULK復合物ULK1/2mAtg13FIP200Atg101結合，促使ULK1(或ULK2)磷酸化及絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶自噬相關基因13(autophagyrelatedgene13，Atg13)mAtg13的高度磷酸化，從而對自噬的誘導產生抑制作用。但是當環境營養不足(如缺糖缺氧)的情況下，mTORC1與ULK復合物ULK1/2mAtg13FIP200Atg101分離，使mAtg13去磷酸化，自噬誘導開始。第2步，磷脂酰肌醇三磷酸激酶(phosphatidylinositol3kinase，PI3K)分為Ⅲ型，其中Ⅰ型PI3K抑制自噬的發生，而Ⅲ型PI3K促進自噬的發生。PI3K復合物由Beclin1(Atg6的同源物)、Ⅲ型PI3K和p150(Vps15的同源物)組成，募集胞質中含FYVE或PX基序的蛋白質，用于自噬體膜的形成。第3步，Atgl2由El樣酶Atg7活化，之后轉運至E2樣酶Atgl0，最后與Atg5結合，形成自噬體前體[。微管相關蛋白輕鏈3(microtubuleassociatedprotein1lightchain3，LC3)在半胱氨酸蛋白酶Atg4的作用下脫去羥基端變成LC3Ⅰ，隨后LC3Ⅰ 被Atg7激活并轉位到Atg3，在Atg3的作用下與PE連接并酯化形成LC3Ⅱ，定位于自噬體的內膜和外膜，形成完整的自噬體。因此，常把LC3Ⅱ/LC3Ⅰ作為自噬的標志蛋白。第4步，自噬體與溶酶體的融合需要溶酶體相關膜蛋白1(lysosomalassociatedmembraneprotein1，LAMP1)、LAMP2和lGTPaseRab7，但是具體的作用機制目前還不清楚。融合后，內容物開始降解，其過程主要依賴一系列溶酶體水解酶，包括組織蛋白酶B、D、L，最后內容物降解產物通過溶酶體透性膜轉到胞液中被重新利用。

　　2 腦缺血后自噬的誘發因素腦缺血后自噬的誘發因素包括由大量活性氧、自由基的釋放引起的氧化應激，通過上調自噬相關蛋白LC3、Beclinl表達從而誘導細胞自噬;內質網應激即內質網(ER)內穩態失衡后，未折疊蛋白或錯誤折疊蛋白在ER積聚，通過對自噬相關信號通路哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin，mTOR)抑制后誘導細胞的自噬;海馬神經細胞的JNK活性增強后通過引起神經細胞興奮性毒性進而誘導自噬和凋亡等。程序性死亡方式包括凋亡與自噬，二者作用交叉。其中Bcl2、Bclxl、Bax、caspase家族等基因稱為凋亡相關基因，Bcl2蛋白水平下降能引起自噬激活，caspase對細胞自噬也具有十分重要的作用，它們可以裂解自噬相關蛋白，裂解后的蛋白碎片具有促進細胞凋亡的作用。

　　3 參與腦缺血后自噬的主要信號轉導通路自噬的調節較為復雜，有多條信號通路參與，其中主要包括mTOR、AMPKmTORC1信號通路、核因子NFκB、絲裂原活化蛋白激酶(mitogenactivatedproteinkinase，MAPK)介導的信號通路等。

　　3.1 PI3K/AktmTOR信號通路

　　mTOR是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，包括mTOR復合物1(mTORcomplex1，mTORCl)即雷帕霉素敏感型和mTOR復合物2(mTORcomplex2，mTORC2)即雷帕霉素欠敏感型。mTORCl是自噬的主要調節靶點，其主要調節因素包括糖和高能量狀態、各種應激以及該通路的上游信號分子;雷帕霉素和氧糖剝奪等引起的缺血缺氧情況下可穩定RaptormTOR的連接，抑制mTORCl的激酶活性，從而促進自噬。上游信號分子主要包括PI3K/Akt中相關通路，正常情況下Beclinl可使PI3K活化，從而使得Akt在細胞膜上聚積;此時，Akt出現磷酸化，促進腫瘤抑制基因TSC2編碼的蛋白磷酸化，激活raptormTOR復合物和mTORCl的激酶活性，從而抑制自噬。腦缺血損傷后，缺血缺氧刺激激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisomeproliferatoractivatedreceptorγ，PPARγ)，抑制Beclinl活性后，抑制PI3K和Akt的活性，從而抑制mTORCl的激酶活性，因此產生自噬。

　　3.2 AMPKmTORC1信號通路

　　一磷酸腺苷激活蛋白激酶(AMPactivatedkinase，AMPK)是能量傳感器，主要由催化亞基α和調節亞基β、γ組成，真核細胞內的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶即是AMPK。大腦中大量存在催化亞基α1、α2，在能量缺乏如缺血缺氧等情況下被迅速激活，進而產生一系列的癥狀。LKB1激酶和Ca2+/鈣調蛋白依賴性激酶激酶β(Ca2+/calmodulindependentprotein kinasekinaseβ，CaMKKβ)屬于AMPK的上游激酶。有研究發現，上調AMP/ATP比值或者升高Ca2+的濃度時，CaMKKβ會出現磷酸化，從而產生磷酸化的AMPK(pAMPK)，進而抑制TSC1/2和mTORC1的活性產生自噬，調節該過程的還包括mTORC1的底物S6K1。Wang等研究證實抑制自噬相關信號通路mTOR的活性產生自噬后，其下游眾多的靶蛋白及信號通路如mTORC14EBPs激活和TSC2mTORS6K1抑制，影響蛋白質翻譯、核糖體合成等代謝過程，從而參與腦缺血/再灌注后神經細胞的自噬性死亡或加重細胞的自噬性損傷。

　　3.3 NFκB信號通路

　　哺乳動物核因子(NF)κB的家族成員包括p50/p105(NFκB1)、p52/p100(NFκB2)、cRel、RecB、p65(RecA)等。正常情況下，NFκB位于胞質中并與其抑制蛋白(IκB)緊密結合。當細胞受到缺血缺氧等因素刺激時，激活后的NFκB從胞質轉移到胞核中，進而上調p62蛋白的表達，從而使得p53、IκBα和Bcl2表達減弱，自噬相關蛋白LC3Ⅱ和Beclinl的表達增強，從而產生自噬。Li等為了誘導局灶性腦缺血模型，采用NFκB基因敲除小鼠，并對其大腦中的動脈遠端分支結扎，結果發現NFκB途徑可調控腦缺血誘導的自噬樣損傷。Cui等研究發現在大鼠海馬區經過缺血/再灌注損傷后，信號轉導通路NFκBp53參與損傷處相關的自噬與凋亡。

　　3.4 MAPK介導的信號通路

　　細胞外信號調節激酶(extracellularsignalrelatedkinase，ERK)、氨基末端激酶(JunNH2terminalkinase，JNK)和p38構成了MAPK。mTORC1是其下游調節分子，有研究發現，在腦缺血/再灌注中的缺血缺氧刺激下，MAPKmTOR信號通路能夠降低LC3、Beclin1和抗胸腺細胞球蛋白等自噬相關蛋白的水平，使得ERK、Akt、磷酸肌醇依賴性激酶(PDK1)的活性受到抑制，進而激活mTOR、JNK、p38、蛋白絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶(PTEN)的活性，從而產生自噬。

　　3.5 其它

　　此外，調節和誘導自噬的途徑還包括信號轉導通路p53，Ras/蛋白激酶A(PKA)和毛細血管擴張性共濟失調突變蛋白激酶(ATM)mTOR，以及Bcl2與Beclinl復合體等。