中藥中重金屬新型檢測(cè)技術(shù)的研究論文

　　第1篇：中藥檢測(cè)技術(shù)的研究

　　貼膏劑是常用的中藥現(xiàn)代外用劑型，《中國藥典》一部中貼膏劑項(xiàng)下收錄了橡膠膏劑、凝膠膏劑（2010年版藥典前稱之為巴布膏劑）和貼劑等3種劑型[1]。其屬于經(jīng)皮給藥制劑，具有生物利用度高，可避免肝臟首過效應(yīng)及胃腸道中pH、酶等因素對(duì)藥物的破壞；使用方便，可隨時(shí)使用或停止用藥；給藥次數(shù)少且藥效持久等優(yōu)點(diǎn)[2-3]。因此，貼膏劑近年來發(fā)展迅速，經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理總局網(wǎng)站數(shù)據(jù)庫查詢，截止到2014年底國家批準(zhǔn)生產(chǎn)的貼膏劑共計(jì)174種，其中橡膠膏劑129種，凝膠膏劑（巴布膏劑）14種，貼劑31種，大部分為中藥貼膏劑。中藥貼膏劑主要以橡膠膏劑和凝膠膏劑為主，因橡膠膏劑存在致敏性[4-5]，而凝膠膏劑具有載藥量大、無致敏性、透氣保濕效果好等特點(diǎn)[6]，目前中藥貼膏劑的研發(fā)逐步向凝膠膏劑轉(zhuǎn)移，但是粘性差和彈性弱是困擾凝膠膏劑發(fā)展的重要問題[7-8]，其中缺乏可量化的粘附力測(cè)定法是不可回避的問題，在劑型研發(fā)中粘附力控制顯得尤為重要[9-12]，亟需開發(fā)一種能有效反映出貼膏劑實(shí)際粘性大小的方法。

　　本研究是在粘著力自動(dòng)監(jiān)控檢測(cè)儀專利技術(shù)基礎(chǔ)上[13]，與專利發(fā)明人、相關(guān)單位共同研究開發(fā)的一種全新粘附力檢測(cè)技術(shù)，試驗(yàn)結(jié)果采用牛頓力量化表示，能客觀地評(píng)價(jià)貼膏劑敷貼于皮膚表面粘附力大小，較好地反映貼膏劑粘附性。與《中國藥典》一部中貼膏劑粘附力方法進(jìn)行比較[1]，新方法具有操作簡(jiǎn)便、可量化、重現(xiàn)性好等優(yōu)點(diǎn)，能夠滿足目前大部分貼膏劑粘附力檢測(cè)要求，有效解決了貼膏劑（尤其是中藥貼膏劑）粘附力無法有效控制問題，為貼膏劑研發(fā)提供必要技術(shù)支持。

1材料與方法

　　1.1儀器粘附力自動(dòng)監(jiān)控檢測(cè)儀（天津天河分析儀器有限公司）；CZY-G型初粘性測(cè)試儀（濟(jì)南蘭光機(jī)電技術(shù)發(fā)展有限公司）；CZY-6S型持粘性測(cè)試儀（濟(jì)南蘭光機(jī)電技術(shù)發(fā)展有限公司）；XLW（L）-PC型智能電子拉力機(jī)（濟(jì)南蘭光機(jī)電技術(shù)發(fā)展有限公司）；ST100-0.05Tb刮制條式水平儀（錦州市榮昌水平儀制造有限公司）；ST150-0.02Tb刮制條式水平儀（沈陽市艾隆水平儀廠）；CP224S型電子分析天平（德國賽多利斯公司）。

　　1.2試劑無水乙醇（上海振興化工一廠）；Millipore超純水；共收集22家企業(yè)（用字母區(qū)分）51批樣品，其中10批為凝膠膏劑（又稱巴布膏劑，以*標(biāo)注）、37批為橡膠膏劑、4批為貼劑（以**標(biāo)注），具體樣品信息情況見表1。

　　1.3方法儀器裝置主要由壓輥、拉桿、支架、夾具、傳感器、傳動(dòng)裝置和電機(jī)等部分組成（如圖1），均為不銹鋼材質(zhì)。壓輥為一中空?qǐng)A柱體，長(zhǎng)10cm、外徑為5cm，中間有一根不銹鋼滾輪軸穿過，兩側(cè)用軸承固定，通過電機(jī)與傳動(dòng)裝置保證壓輥與支架作用于貼膏劑檢測(cè)面重量為2000±20g，并用于控制壓輥與支架運(yùn)行速度和方向。拉桿與支架呈90?角相連，兩側(cè)向上一面各有一個(gè)鍥口用于支撐壓輥，兩側(cè)側(cè)面下方各有一個(gè)支撐輪，用于控制壓輥與支架上下位置。測(cè)試前支撐輪直立，保證壓輥?zhàn)畹锥瞬唤佑|貼膏劑檢測(cè)面，測(cè)試中支撐輪放倒，保證壓輥在貼膏劑檢測(cè)面上勻速滾動(dòng)。整個(gè)測(cè)試過程中，由拉力傳感器通過拉桿記錄拉力大小，并給出每個(gè)時(shí)間點(diǎn)拉力大小。

　　通過夾具固定貼膏劑檢測(cè)面，夾具分為底板和壓板兩部分（見圖2），底板為類工字型平板，板中央有兩條凸起平行矩形條，底板與矩形條中間部分向內(nèi)縮進(jìn)，可供兩個(gè)寬1.2cm壓條在裝片時(shí)平行移動(dòng)。壓板為類十字型平板，板中央有兩條平行空槽。底板和壓板應(yīng)能相互匹配，并留有一定縫隙供裝片用。將裁剪好尺寸貼膏劑粘性面向上，置于上樣模塊（長(zhǎng)10cm、寬8cm，兩端突出部分為5.6cm×6mm）上，對(duì)準(zhǔn)合適刻度線，將兩邊蓋襯分別撕開少許，用壓條分別壓住兩邊露出粘性面，小心除去蓋襯，居中自然放置在夾具底板上，使供試品平整地貼合在底板上。將壓板水平壓下，用兩側(cè)螺栓固定底板和壓板，使矩形條上供試品粘性面均勻繃緊。夾具分不同尺寸，以供不同厚度貼膏劑使用。

　　方法原理系通過對(duì)壓輥和拉桿施以固定水平拉力，保證壓輥勻速地從被夾具固定住貼膏劑粘性面上滾過，采用拉力傳感器記錄每個(gè)時(shí)間點(diǎn)拉力，以平均值作為供試品粘附力。

　　為證明本方法能有效測(cè)定貼膏劑粘附力，對(duì)測(cè)試過程中受力情況分析以模型進(jìn)行說明。

　　F為通過壓輥與拉桿作用于壓輥軸心水平拉力，F(xiàn)'為壓輥與貼膏劑粘性面接觸處運(yùn)動(dòng)阻力。測(cè)試中壓輥在水平方向勻速滾動(dòng)，因此水平方向兩個(gè)力是平衡，即F與F'在數(shù)值上相等但方向相反，組成一對(duì)力偶，表示為FR，R為壓輥半徑。

　　壓輥勻速轉(zhuǎn)動(dòng)，根據(jù)角動(dòng)量守恒，對(duì)力偶FR存在一個(gè)平衡力偶。此平衡力偶由與貼膏劑粘性面接觸寬度（D處）產(chǎn)生粘附力形成，如圖4所示。在圖4所示xOy坐標(biāo)系中，f（x）是作用于壓輥表面粘附力分布函數(shù)。任何一個(gè)點(diǎn)受力都垂直于壓輥表面即通過軸心。根據(jù)壓輥轉(zhuǎn)動(dòng)方向，在0～-D/2區(qū)間，粘附力方向指向壓輥表面以外，在0～D/2區(qū)間則指向壓輥軸心。因此，粘附力分布函數(shù)f（x）是以坐標(biāo)原點(diǎn)O為對(duì)稱，將f分解為平行于x軸和y軸兩個(gè)分力fx和fy，α為兩分力之間夾角，則fx合力即為總粘附力F'。由于壓輥勻速滾動(dòng)，故運(yùn)動(dòng)阻力F'與水平拉力F相等，即每一點(diǎn)分力fy形成一個(gè)力矩，其合力矩與拉力矩FR相等，即通過以上分析，證實(shí)拉力傳感器測(cè)量所得拉力F和貼膏劑粘性面粘附力f（x）、壓輥與貼膏劑粘性面接觸寬度D存在一一對(duì)應(yīng)函數(shù)關(guān)系。其中接觸寬度D反映的是與粘附力相關(guān)粘性面性質(zhì)，例如硬度、含水率等。故本方法原理是拉力傳感器測(cè)量拉力F是貼膏劑粘性面對(duì)壓輥勻速滾過時(shí)運(yùn)動(dòng)阻力，此運(yùn)動(dòng)阻力是由粘附力所形成，二者存在一一對(duì)應(yīng)函數(shù)關(guān)系，所測(cè)得結(jié)果即為貼膏劑粘附力。

2結(jié)果

　　2.1壓輥受力驗(yàn)證試驗(yàn)為驗(yàn)證拉力傳感器測(cè)量拉力F與運(yùn)動(dòng)阻力F'存在一一對(duì)應(yīng)函數(shù)關(guān)系，采用以標(biāo)準(zhǔn)砝碼代替運(yùn)動(dòng)阻力，測(cè)定壓輥承受0g、200g、500g、700g、1000g、1200g、1500g和1700g壓力情況下，砝碼重量與測(cè)得拉力值關(guān)系。以砝碼重量為橫坐標(biāo)、測(cè)得值為縱坐標(biāo)，進(jìn)行線性回歸，結(jié)果二者之間存在線性關(guān)系，經(jīng)多臺(tái)儀器多次驗(yàn)證，相關(guān)系數(shù)均大于0.9900，說明拉力F與運(yùn)動(dòng)阻力F'存在一一對(duì)應(yīng)函數(shù)關(guān)系，方法原理成立。

　　2.2方法所涉及作用力分析為評(píng)價(jià)本方法是否可客觀代表貼膏劑粘附力，需對(duì)方法所涉及作用力進(jìn)行分析。文獻(xiàn)對(duì)貼膏劑存在力有不同叫法，但基本為4種作用力，通用名稱分別為初粘力、粘附力、內(nèi)聚力和粘基力[14-16]。4種作用力定義基本如下：初粘力指貼膏劑粘性表面與皮膚在輕微壓力接觸時(shí)，膏體對(duì)皮膚粘附力，即初始剝離抵抗力；粘附力指貼膏劑粘性表面與皮膚在充分接觸后產(chǎn)生連接力，是貼膏劑粘性表面與皮膚抵抗分離能力；內(nèi)聚力指貼膏劑膏體內(nèi)部存在凝聚力，即結(jié)合力，是一種能使貼膏劑在使用、拉伸、剪裁或受外部環(huán)境影響條件時(shí)，保證膏體完整一種重要作用力；粘基力指貼膏劑膏體與背襯之間結(jié)合力，也稱拋錨力，是防止膏體與背襯分離力。

　　性能良好貼膏劑中4種作用力必須滿足粘基力>內(nèi)聚力>粘附力>初粘力條件，且各種作用力大小應(yīng)適中，否則，會(huì)帶來與皮膚緊密貼合、膏面破壞、剝離時(shí)會(huì)產(chǎn)生痛感或拉傷皮膚等一系列質(zhì)量問題[14-16]。

　　本方法中壓輥與貼膏劑粘性面接觸處運(yùn)動(dòng)阻力F'和儀器所測(cè)得拉力F在數(shù)值上相等但方向相反，在正常情況下，作用力情況有2種：1）當(dāng)拉力F只夠克服貼膏劑初粘力，則運(yùn)動(dòng)阻力F'=初粘力，測(cè)得拉力F即為初粘力；2）當(dāng)拉力F能克服貼膏劑初粘力和粘附力，則運(yùn)動(dòng)阻力F'=初粘力+粘附力，因初粘力相對(duì)于粘附力較小，測(cè)得拉力F基本認(rèn)定為粘附力。粘附力自動(dòng)監(jiān)控檢測(cè)儀在測(cè)定過程中通過儀器控制一直保持壓輥勻速行進(jìn)，測(cè)定粘附力是每個(gè)時(shí)間點(diǎn)所測(cè)定拉力平均值，代表整個(gè)測(cè)定面粘附力，結(jié)果能較客觀反映貼膏劑粘附力，且能保證結(jié)果精確和重現(xiàn)，是一種可行性較強(qiáng)量化粘附力檢測(cè)技術(shù)。

　　2.3樣品測(cè)定結(jié)果采用本方法分別對(duì)樣品進(jìn)行測(cè)定，再采用《中國藥典》一部中貼膏劑項(xiàng)下初粘力測(cè)定法和持粘力測(cè)定法分別對(duì)凝膠膏劑（巴布膏劑）和橡膠膏劑進(jìn)行測(cè)定[1]，比較本方法與法定方法區(qū)別。

　　取凝膠膏劑（巴布膏劑）固定傾斜板傾斜角為15?，室溫為25℃，每批樣品分別測(cè)定3片，以3片都能粘住最大號(hào)鋼球號(hào)作為初粘力測(cè)定結(jié)果；取橡膠膏劑，固定測(cè)試面積為1cm×5cm，室溫為25℃，每批樣品分別測(cè)定3片，以3片脫落時(shí)間算術(shù)平均值（min）作為持粘力測(cè)定結(jié)果；取貼膏劑，室溫為25℃，裁剪成不低于3.5cm×6.0cm尺寸，每批樣品分別測(cè)定5片，以粘附力平均值（mN）作為測(cè)定結(jié)果。

　　結(jié)果表明，初粘力測(cè)定法中3片能粘住鋼球號(hào)往往差別較大，持粘力測(cè)定法中3片脫落時(shí)間長(zhǎng)短差異較大，2種法定方法測(cè)定誤差均較大。本方法5片測(cè)定結(jié)果RSD值基本小于15.0%，方法重現(xiàn)性和準(zhǔn)確性較好。

3討論

　　現(xiàn)行藥典中3種方法由于方法本身特點(diǎn)[1]，結(jié)果均存在一定局限性。1）初粘力測(cè)定法當(dāng)鋼球球號(hào)較小時(shí)，測(cè)定值基本可反映初粘力；當(dāng)鋼球球號(hào)較大時(shí)，則違反了初粘力定義中輕微壓力要求，測(cè)定值含一部分粘附力。且易受傾斜板角度、滌綸薄膜材料、操作人員動(dòng)作幅度等因素影響，重現(xiàn)性差。2）持粘力測(cè)定法要達(dá)到使貼膏發(fā)生位移或脫落目，需逐步克服粘附力、內(nèi)聚力、背襯彈力，使貼膏拉伸至最大張力，部分或全部克服粘基力，才可產(chǎn)生位移或脫落，測(cè)定結(jié)果包含4種力。受背襯物理特性、粘貼面與試驗(yàn)板緊密程度、膏體本身特性等因素影響，每次測(cè)定時(shí)各作用力所占比例不同，導(dǎo)致結(jié)果誤差極大。3）剝離強(qiáng)度法通過拉力傳感器采集到貼膏劑與聚酯薄膜剝離時(shí)單位寬度所能承受載荷，具有一定科學(xué)性，但要使聚酯薄膜從貼膏劑上剝離，必須克服貼膏劑粘附力、內(nèi)聚力和背襯彈力，測(cè)定值受剝離速度、裝片位置、聚酯薄膜質(zhì)量影響，更與背襯彈力有關(guān)，各操作者間誤差較大。

　　本研究建立粘附力檢測(cè)技術(shù)采用模擬人體實(shí)際使用貼膏劑模式，利用拉力值來表征貼膏劑粘附力，檢測(cè)原理通過理論和實(shí)踐多方論證，準(zhǔn)確可靠，同時(shí)采用特制夾具和上樣模塊，盡量減少了人為裝片帶來誤差，保證測(cè)得值可有效客觀地反映貼膏劑粘附力，相對(duì)于現(xiàn)行藥典中3種方法，具有自動(dòng)化程度較高，結(jié)果可量化，通用性、重復(fù)性和可操作性均較強(qiáng)特點(diǎn)。

　　貼膏劑要充分發(fā)揮作用，粘附力必須在合適范圍，應(yīng)能保證貼膏劑能緊密接觸皮膚并持久地覆蓋皮膚使其完全發(fā)揮療效。揭除時(shí)應(yīng)易完整除去貼膏，無膏體殘留在皮膚上，且皮膚不出現(xiàn)痛感或拉傷。此外，粘附力還是保證貼膏劑質(zhì)量重要指標(biāo)，不少貼膏劑常出現(xiàn)膏體變形或溢出、膏體與背襯材料分離情況[14-16]，均可導(dǎo)致粘附力偏離正常值。目前，貼膏劑研發(fā)中粘附力常采用現(xiàn)行藥典中3種方法進(jìn)行粘附力監(jiān)控，部分實(shí)驗(yàn)裝置為實(shí)驗(yàn)者自制[9-12]，結(jié)果不確定度較大，對(duì)研究成果影響顯著。本研究所開發(fā)粘附力方法可有效改變上述狀況，尤其針對(duì)中藥貼膏劑，因測(cè)定結(jié)果量化且重復(fù)性較好，可較清楚反映出不同基質(zhì)對(duì)粘附力影響，有利于改變現(xiàn)有中藥凝膠膏劑粘附力普遍不高需借助輔助材料幫助粘附于皮膚上局面，同時(shí)幫助解決部分中藥橡膠膏劑粘附力大小不合適問題。整刊文本版->現(xiàn)代儀器與醫(yī)療2016年1期量化粘附力檢測(cè)技術(shù)對(duì)中藥貼膏劑質(zhì)量控制的作用字?jǐn)?shù)：1344來源：現(xiàn)代儀器與醫(yī)療2016年1期字體：大中小打印當(dāng)頁正文本研究方法必須要求貼膏劑尺寸大于3.5cm×6.0cm，某些特殊尺寸貼膏劑無法滿足該尺寸，此次研究中4批貼劑僅“冰樟桉氟輕松貼膏”（自編號(hào)NFL-1）可測(cè)定，粘附力為4278mN（n=5，RSD為5.9%），另有1批“愈裂貼膏”無法測(cè)定，因此本次51批樣品中有4批無法測(cè)定，針對(duì)該類特殊尺寸貼膏劑，尚需進(jìn)行進(jìn)一步研發(fā)。目前該方法已能解決市場(chǎng)中大部分貼膏劑中粘附力控制問題，被收錄于《中國藥典》2015年版，將會(huì)極大改善和提升中藥貼膏劑質(zhì)量，有助于該劑型進(jìn)一步發(fā)展。