紅細胞生成素（erythropoietin,EPO）是由胎肝和成人腎產生的 3.04×104的糖蛋白激素，受嚴格的低氧誘導方式調控分泌，發揮刺激造血和調節組織氧平衡的作用。EPO 受體在非造血組織的存在揭示了其是一種多效性細胞因子。在慢性腎病（chronickidney disease,CKD） 患者的貧血治療過程中發現，重組人紅細胞生成素 （recombinant human EPO,rhEPO）可以改善貧血帶來的不利影響，包括氧利用率減少、心輸出量增加、左心室肥厚（left ventricularhypertrophy,LVH）、認知能力和性欲下降、免疫應答減弱等。此外，EPO 可以通過減少缺血和氧化應激或增強抗凋亡過程，預防腎間質纖維化和腎小管上皮細胞的破壞。同時，它能直接通過對血管內皮細胞完整性的維持和促進血管修復等作用，延緩 CKD進展，降低 CKD 患者心血管疾?。╟ardiovasculardisease,CVD）發生率。

1 打破"心-腎-貧血綜合征"的惡性循環

　　"心-腎-貧血綜合征"這一概念首先由 Silver-berg 提出，可將其理解為：終末期 CKD 患者當腎小球濾過率（glomerular filtration rate,GFR）<25 ml/min時，常合并充血性心力衰竭（congestive heart failure,CHF），兩者可共同引起貧血；貧血可通過加快心率和增加搏出量引起心臟負荷增加，長期貧血引起左心室代償性肥厚擴張，加重 CHF;CHF 可導致腎灌注不足加速 CKD 進展，GFR 下降引起的體液潴留進一步加重心臟負荷。CHF、貧血和 CKD 三者互為因果，其中任何一方均可引起或加重其他兩者，形成惡性循環。GFR 越低，貧血越嚴重，心衰分級越高。貧血是"心-腎-貧血綜合征"得以維持的最關鍵一環。EPO 能顯著提高 CKD 患者的認知能力、運動耐力和生活質量，同時可減少輸血次數及輸血相關并發癥。更重要的是，EPO 在改善貧血狀態的同時打破了"心-腎-貧血綜合征"這一惡性循環，降低了患者住院風險和病死率，改善了遠期預后。一方面，EPO 通過糾正貧血，直接改善心肌氧供，降低心輸出量和心臟負荷；另一方面，EPO 可對抗炎癥因子和氧化壓力對心肌細胞的損傷，提高心肌細胞存活率。此外，EPO 還可通過促進心肌血管再生和誘導內皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide syn-thase,eNOS）合成，增加心肌血供[1].

　　在動物研究中，應用 EPO 可阻止心肌缺血模型大鼠心肌肥大、纖維化和壞死的進展。這些心肌保護作用主要源于 EPO 的抗炎、抗凋亡和血管源性保護特性。心力衰竭時心肌細胞 EPO 受體表達上調，應用 EPO 治療后，大鼠衰竭心臟中的炎癥因子如IL-1β、IL-6、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor,TNF）-α 和轉化生長因子（transforming growth factor,TGF）-β 的高水平表達可降低到接近正常，幸存心肌的氧化損傷也大大減弱。在心肌梗死模型大鼠的梗死心肌邊界區單次大劑量注入 3000 U/kg EPO,24 h 后梗死區周圍心肌活性細胞周期蛋白 D1 和細胞分裂周期樣激酶 2 基因表達顯著增強，48 h 后梗死區周圍 Ki-67 陽性的心肌細胞表達增強 45%,7 d梗死區周圍心肌毛細血管密度提高 17%,6 周后左心室對多巴酚丁胺的敏感性顯著增強，且在心臟和遠處器官均未見血栓形成，無明顯全身副作用發生[2].

　　在 CKD 患者中，與高血壓和糖尿病發生率相比，貧血是 LVH 的最強危險因素。在 GFR<25 min="" ckd="">80%合并貧血，低血紅蛋白（hemoglobin,Hb） 水平與 LVH 發生率增加密切相關，平均 Hb 每下降 0.62 mmol/L,將直接表現為肌小節長度的增加和肌絲重疊的加重，進而左室肌厚度增加以抗衡其半徑增加。在對貧血改善不達標的維持性血液透析患者超聲心動圖結果的分析中發現，常有心肌代償性肥厚的左室擴張改變，EPO 能逆轉高輸出狀態所致的不良血流動力學變化。

　　Mukhopadhyay 等[3]研究發現，接受 rhEPO 治療的血液透析患者，在貧血糾正的同時，左室體積指數、室間隔厚度、左室舒張末直徑均有明顯下降，LVH 發生率明顯降低，提示伴有貧血的終末期 CKD 患者，在應用 rhEPO 治療改善貧血狀態的同時，能夠獲得明顯的心臟保護作用。此外，對伴有明確缺血性心臟病或 CHF 的透析人群使用 rhEPO 治療使紅細胞壓積升高的同時，顯著降低了其運動誘發的心肌缺血，患者的病死率顯著下降。Palazzuoli 等[4]

　　在一項旨在評估 CHF 患者中貧血的流行情況、嚴重程度，以及糾正貧血對心腎功能、住院率影響的研究中發現，給予心功能Ⅳ級的患者（7.2±5.5）個月 EPO 皮下注射聯合靜脈鐵劑治療，Hb 和心功能分級顯著改善的同時，利尿劑的用量和住院風險大幅降低，GFR下降速度放緩，患者的運動耐力增加，生活質量改善，且未發現明顯的血栓或高血壓事件，但終末期CKD 患者若已發展至嚴重 LVH 或左室擴張，EPO替代治療帶來的心臟保護作用可能有限。

2 延緩腎間質纖維化的進展

　　腎小管間質纖維化（tubulo interstitial fibrosis,TIF）是各種腎病終末期的共同病理過程。TIF 的主要病理改變為腎小管萎縮、肌成纖維細胞活化、細胞外基質過度堆積和炎性細胞浸潤，最終取代正常腎組織結構，造成腎功能不可逆受損。TIF 的程度是決定 CKD 預后的重要因素，因此阻斷 TIF 過程對CKD 的治療具有重要意義，EPO 可通過多種機制抑制TIF的發展，延緩CKD向終末期腎病發展的進程[5].

　　近年來，腎小管上皮細胞在 TGF-β、成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor,FGF）-2 等的誘導下向間充質細胞轉化（epithelial-mesenchymaltransition,EMT）被認為是 TIF 啟動和進展的核心機制。Park 等[6]分別通過體內外實驗探討了 EPO 對EMT 過程的影響，研究團隊通過在體外培養的狗腎細胞中加入刺激因素 TGF-β，誘導 EMT 的發生，EPO可以通過抑制細胞分泌 α-平滑肌肌動蛋白（α-smooth muscle actin,α-SMA） 和彈性蛋白延緩 TIF.

　　動物實驗在單側輸尿管梗阻致腎間質纖維化模型中同樣觀察到，接受 EPO 治療后受損腎組織中TGF-β 的表達明顯減少，α-SMA 下調，TIF 程度減輕。Wang 等[7]研究發現，給予鏈脲佐菌素（streptozo-tocin,STZ）誘導的糖尿病腎病大鼠 EPO 治療，可以顯著抑制腎組織中 TGF-β 的表達，降低骨橋蛋白和黏附分子的分泌，減少尿蛋白排泄和膠原沉積，減輕腎小球硬化和 TIF 程度，保護腎功能。Bahlmann等[8]利用 5/6 腎切除手術建立大鼠腎間質纖維化模型，造模后 1 周開始給予治療組達貝泊?。╠arbe-poetin）0.1 μg/kg 每周 1 次，連續觀察 6 周，發現使用 EPO 治療的大鼠腎間質纖維化及內皮損傷程度、生存率和腎功能都較對照組有明顯改善，EPO 的長效腎保護機制可能與持續激活 AKT 信號轉導通路有關。