紅細(xì)胞生成素（erythropoietin,EPO）是由胎肝和成人腎產(chǎn)生的 3.04×104的糖蛋白激素，受嚴(yán)格的低氧誘導(dǎo)方式調(diào)控分泌，發(fā)揮刺激造血和調(diào)節(jié)組織氧平衡的作用。EPO 受體在非造血組織的存在揭示了其是一種多效性細(xì)胞因子。在慢性腎病（chronickidney disease,CKD） 患者的貧血治療過程中發(fā)現(xiàn)，重組人紅細(xì)胞生成素 （recombinant human EPO,rhEPO）可以改善貧血帶來的不利影響，包括氧利用率減少、心輸出量增加、左心室肥厚（left ventricularhypertrophy,LVH）、認(rèn)知能力和性欲下降、免疫應(yīng)答減弱等。此外，EPO 可以通過減少缺血和氧化應(yīng)激或增強(qiáng)抗凋亡過程，預(yù)防腎間質(zhì)纖維化和腎小管上皮細(xì)胞的破壞。同時，它能直接通過對血管內(nèi)皮細(xì)胞完整性的維持和促進(jìn)血管修復(fù)等作用，延緩 CKD進(jìn)展，降低 CKD 患者心血管疾病（cardiovasculardisease,CVD）發(fā)生率。

1 打破"心-腎-貧血綜合征"的惡性循環(huán)

　　"心-腎-貧血綜合征"這一概念首先由 Silver-berg 提出，可將其理解為：終末期 CKD 患者當(dāng)腎小球?yàn)V過率（glomerular filtration rate,GFR）<25 ml/min時，常合并充血性心力衰竭（congestive heart failure,CHF），兩者可共同引起貧血；貧血可通過加快心率和增加搏出量引起心臟負(fù)荷增加，長期貧血引起左心室代償性肥厚擴(kuò)張，加重 CHF;CHF 可導(dǎo)致腎灌注不足加速 CKD 進(jìn)展，GFR 下降引起的體液潴留進(jìn)一步加重心臟負(fù)荷。CHF、貧血和 CKD 三者互為因果，其中任何一方均可引起或加重其他兩者，形成惡性循環(huán)。GFR 越低，貧血越嚴(yán)重，心衰分級越高。貧血是"心-腎-貧血綜合征"得以維持的最關(guān)鍵一環(huán)。EPO 能顯著提高 CKD 患者的認(rèn)知能力、運(yùn)動耐力和生活質(zhì)量，同時可減少輸血次數(shù)及輸血相關(guān)并發(fā)癥。更重要的是，EPO 在改善貧血狀態(tài)的同時打破了"心-腎-貧血綜合征"這一惡性循環(huán)，降低了患者住院風(fēng)險(xiǎn)和病死率，改善了遠(yuǎn)期預(yù)后。一方面，EPO 通過糾正貧血，直接改善心肌氧供，降低心輸出量和心臟負(fù)荷；另一方面，EPO 可對抗炎癥因子和氧化壓力對心肌細(xì)胞的損傷，提高心肌細(xì)胞存活率。此外，EPO 還可通過促進(jìn)心肌血管再生和誘導(dǎo)內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide syn-thase,eNOS）合成，增加心肌血供[1].

　　在動物研究中，應(yīng)用 EPO 可阻止心肌缺血模型大鼠心肌肥大、纖維化和壞死的進(jìn)展。這些心肌保護(hù)作用主要源于 EPO 的抗炎、抗凋亡和血管源性保護(hù)特性。心力衰竭時心肌細(xì)胞 EPO 受體表達(dá)上調(diào)，應(yīng)用 EPO 治療后，大鼠衰竭心臟中的炎癥因子如IL-1β、IL-6、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor,TNF）-α 和轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor,TGF）-β 的高水平表達(dá)可降低到接近正常，幸存心肌的氧化損傷也大大減弱。在心肌梗死模型大鼠的梗死心肌邊界區(qū)單次大劑量注入 3000 U/kg EPO,24 h 后梗死區(qū)周圍心肌活性細(xì)胞周期蛋白 D1 和細(xì)胞分裂周期樣激酶 2 基因表達(dá)顯著增強(qiáng)，48 h 后梗死區(qū)周圍 Ki-67 陽性的心肌細(xì)胞表達(dá)增強(qiáng) 45%,7 d梗死區(qū)周圍心肌毛細(xì)血管密度提高 17%,6 周后左心室對多巴酚丁胺的敏感性顯著增強(qiáng)，且在心臟和遠(yuǎn)處器官均未見血栓形成，無明顯全身副作用發(fā)生[2].

　　在 CKD 患者中，與高血壓和糖尿病發(fā)生率相比，貧血是 LVH 的最強(qiáng)危險(xiǎn)因素。在 GFR<25 min="" ckd="">80%合并貧血，低血紅蛋白（hemoglobin,Hb） 水平與 LVH 發(fā)生率增加密切相關(guān)，平均 Hb 每下降 0.62 mmol/L,將直接表現(xiàn)為肌小節(jié)長度的增加和肌絲重疊的加重，進(jìn)而左室肌厚度增加以抗衡其半徑增加。在對貧血改善不達(dá)標(biāo)的維持性血液透析患者超聲心動圖結(jié)果的分析中發(fā)現(xiàn)，常有心肌代償性肥厚的左室擴(kuò)張改變，EPO 能逆轉(zhuǎn)高輸出狀態(tài)所致的不良血流動力學(xué)變化。

　　Mukhopadhyay 等[3]研究發(fā)現(xiàn)，接受 rhEPO 治療的血液透析患者，在貧血糾正的同時，左室體積指數(shù)、室間隔厚度、左室舒張末直徑均有明顯下降，LVH 發(fā)生率明顯降低，提示伴有貧血的終末期 CKD 患者，在應(yīng)用 rhEPO 治療改善貧血狀態(tài)的同時，能夠獲得明顯的心臟保護(hù)作用。此外，對伴有明確缺血性心臟病或 CHF 的透析人群使用 rhEPO 治療使紅細(xì)胞壓積升高的同時，顯著降低了其運(yùn)動誘發(fā)的心肌缺血，患者的病死率顯著下降。Palazzuoli 等[4]

　　在一項(xiàng)旨在評估 CHF 患者中貧血的流行情況、嚴(yán)重程度，以及糾正貧血對心腎功能、住院率影響的研究中發(fā)現(xiàn)，給予心功能Ⅳ級的患者（7.2±5.5）個月 EPO 皮下注射聯(lián)合靜脈鐵劑治療，Hb 和心功能分級顯著改善的同時，利尿劑的用量和住院風(fēng)險(xiǎn)大幅降低，GFR下降速度放緩，患者的運(yùn)動耐力增加，生活質(zhì)量改善，且未發(fā)現(xiàn)明顯的血栓或高血壓事件，但終末期CKD 患者若已發(fā)展至嚴(yán)重 LVH 或左室擴(kuò)張，EPO替代治療帶來的心臟保護(hù)作用可能有限。

2 延緩腎間質(zhì)纖維化的進(jìn)展

　　腎小管間質(zhì)纖維化（tubulo interstitial fibrosis,TIF）是各種腎病終末期的共同病理過程。TIF 的主要病理改變?yōu)槟I小管萎縮、肌成纖維細(xì)胞活化、細(xì)胞外基質(zhì)過度堆積和炎性細(xì)胞浸潤，最終取代正常腎組織結(jié)構(gòu)，造成腎功能不可逆受損。TIF 的程度是決定 CKD 預(yù)后的重要因素，因此阻斷 TIF 過程對CKD 的治療具有重要意義，EPO 可通過多種機(jī)制抑制TIF的發(fā)展，延緩CKD向終末期腎病發(fā)展的進(jìn)程[5].

　　近年來，腎小管上皮細(xì)胞在 TGF-β、成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblast growth factor,FGF）-2 等的誘導(dǎo)下向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymaltransition,EMT）被認(rèn)為是 TIF 啟動和進(jìn)展的核心機(jī)制。Park 等[6]分別通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)探討了 EPO 對EMT 過程的影響，研究團(tuán)隊(duì)通過在體外培養(yǎng)的狗腎細(xì)胞中加入刺激因素 TGF-β，誘導(dǎo) EMT 的發(fā)生，EPO可以通過抑制細(xì)胞分泌 α-平滑肌肌動蛋白（α-smooth muscle actin,α-SMA） 和彈性蛋白延緩 TIF.

　　動物實(shí)驗(yàn)在單側(cè)輸尿管梗阻致腎間質(zhì)纖維化模型中同樣觀察到，接受 EPO 治療后受損腎組織中TGF-β 的表達(dá)明顯減少，α-SMA 下調(diào)，TIF 程度減輕。Wang 等[7]研究發(fā)現(xiàn)，給予鏈脲佐菌素（streptozo-tocin,STZ）誘導(dǎo)的糖尿病腎病大鼠 EPO 治療，可以顯著抑制腎組織中 TGF-β 的表達(dá)，降低骨橋蛋白和黏附分子的分泌，減少尿蛋白排泄和膠原沉積，減輕腎小球硬化和 TIF 程度，保護(hù)腎功能。Bahlmann等[8]利用 5/6 腎切除手術(shù)建立大鼠腎間質(zhì)纖維化模型，造模后 1 周開始給予治療組達(dá)貝泊汀（darbe-poetin）0.1 μg/kg 每周 1 次，連續(xù)觀察 6 周，發(fā)現(xiàn)使用 EPO 治療的大鼠腎間質(zhì)纖維化及內(nèi)皮損傷程度、生存率和腎功能都較對照組有明顯改善，EPO 的長效腎保護(hù)機(jī)制可能與持續(xù)激活 AKT 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有關(guān)。