藥物代謝動(dòng)力學(xué) (pharmacokinetics), 是定量研究藥物在生物體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄 (ADME) 隨時(shí)間變化的過(guò)程及規(guī)律的一門(mén)學(xué)科。新藥的開(kāi)發(fā)、藥物的評(píng)價(jià)以及臨床藥物的治療都離不開(kāi)藥物代謝動(dòng)力學(xué)。縱觀國(guó)內(nèi)國(guó)際的藥物研發(fā)歷史 , 剛初始的偶然性、經(jīng)驗(yàn)性的藥物研究已經(jīng)發(fā)展到現(xiàn)今的系統(tǒng)性科學(xué)性研究。美國(guó)最近一項(xiàng)報(bào)告指出 , 藥物研究過(guò)程中只有 10% 的新藥候選物可進(jìn)入市場(chǎng) , 而大約 40%的藥物是由于無(wú)體內(nèi)活性或藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)不佳而遭淘汰。藥物代謝動(dòng)力學(xué)越早的介入到藥品研發(fā)中 , 就能越早的排除藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)不理想的候選化合物 , 從而更好的控制藥物研發(fā)時(shí)間 , 降低藥物研發(fā)成本。另外 , 藥物代謝動(dòng)力學(xué)新的研究進(jìn)展也可以為藥物創(chuàng)新提供不一樣方法途徑。高通量篩選、藥物作用新靶標(biāo)、信息技術(shù)等新的藥物篩選模型和技術(shù)加快了新藥研究速度。本文就藥物代謝研究在新藥設(shè)計(jì)和新藥開(kāi)發(fā)及應(yīng)用等方面的作用作一論述。

　　1藥物代謝動(dòng)力學(xué)在新藥設(shè)計(jì)中的作用

　　藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)是除藥效外考察新藥的另一個(gè)重要篩選指標(biāo)。低毒性、穩(wěn)定的作用時(shí)間以及良好的生物利用度是理想藥物不可或缺的 3 個(gè)要素。然而很多藥物并不能滿足臨床要求 , 出現(xiàn)的問(wèn)題可能為毒性太高、代謝太快、藥效強(qiáng)度不大、吸收不好生物利用度低等。因此根據(jù)藥物代謝試驗(yàn)反映出來(lái)的問(wèn)題需要對(duì)藥物的“hot-spot”進(jìn)行該造。

　　1. 1 對(duì)藥物分子進(jìn)行改造 , 使其在體內(nèi)不經(jīng)代謝 對(duì)先導(dǎo)藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造可得到在體內(nèi)不代謝或僅經(jīng)水解酶代謝的候選物。在體內(nèi)不經(jīng)代謝 , 可以避免系統(tǒng)酶對(duì)藥物分子的生物轉(zhuǎn)化 , 從而減少甚至避免活性代謝產(chǎn)物或者毒性代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生。由焦磷酸鹽改造而來(lái)的骨吸收抑制劑雙磷酸鹽(bisphosphonates) 正是如此。在體外焦磷酸鹽可以通過(guò)與磷酸鈣的結(jié)合從而阻止磷酸鈣晶體的進(jìn)一步變化 , 但焦磷酸在體內(nèi)較易水解 , 無(wú)法實(shí)現(xiàn)與磷酸鈣的結(jié)合 , 但如果將焦磷酸中的 P-O-P 鍵用 P-C-P 鍵取代時(shí) , 可以得到與焦磷酸鹽有相似活性的雙磷酸鹽 , 其在體內(nèi)的代謝途徑只有腎排泄。因此 , 這類安全、低毒的藥物在藥物設(shè)計(jì)中常被應(yīng)用。但是體內(nèi)存在多種代謝酶 , 作用底物廣泛 , 因此機(jī)理開(kāi)發(fā)藥物較難得到。

　　1. 2 對(duì)藥物分子進(jìn)行改造 , 增強(qiáng)其代謝穩(wěn)定性 大部分藥物進(jìn)入體內(nèi)要經(jīng)過(guò) P450 酶系統(tǒng)的作用 , 經(jīng)過(guò)酶的處理 , 藥物活性大多減弱或者消失 , 若對(duì)藥物進(jìn)行分子改造 , 阻止其被酶處理快速失活 , 則可相應(yīng)增強(qiáng)藥物效果。最早用于口服的頭孢菌素類藥物頭孢菌素Ⅲ ( 先鋒霉素Ⅲ , cephaloglycin) 在體內(nèi)吸收后被代謝為去乙酰頭孢霉素Ⅲ , 其體外抑 G- 菌的作用減弱為母藥的 1/4~1/8。若將藥物分子中的 3CHOCOCH3改為 3-CH3 ( 先鋒Ⅳ cephalexin ) 后 , 代謝穩(wěn)定性增加。

　　1. 3 對(duì)藥物分子進(jìn)行改造 , 增大其生物利用度 , 降低其毒性 有些藥物在研發(fā)初期發(fā)現(xiàn)生物利用度較低 , 可以對(duì)原藥進(jìn)行修飾 , 從而達(dá)到增大其生物利用度的目的。例如 , 氨芐西林(ampicillin) 親脂性較差 , 口服用藥只吸收 30%~40%, 將極性基團(tuán)羧基酯化后生成匹氨西林 (pivampicillin), 口服吸收好 ,在體內(nèi)經(jīng)水解后產(chǎn)生氨芐青霉素而發(fā)揮作用。同樣道理 ,如果研發(fā)初期發(fā)現(xiàn)原藥毒性較大 , 努力找到原藥的關(guān)鍵化學(xué)部位 , 對(duì)其進(jìn)行嘗試性的改造 , 從而進(jìn)一步挖掘出毒性較小的修飾物。

　　2 藥物代謝研究在篩選新藥方面的作用

　　對(duì)藥物代謝產(chǎn)物的分析和研究將會(huì)給新藥的開(kāi)發(fā)提供很多思路和方法。現(xiàn)在廣泛采用的方法是利用多種高通量體外篩選模型對(duì)藥物的代謝特征進(jìn)行篩選 , 以便在新藥開(kāi)發(fā)早期就確定待篩選的繼續(xù)研究?jī)r(jià)值。部分藥物進(jìn)入體內(nèi)經(jīng)過(guò)代謝 , 產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物的相應(yīng)藥效反而增強(qiáng) , 高于原藥相應(yīng)藥效 , 這時(shí)就可以合成此代謝產(chǎn)物作為新一代的替代藥物。例如 ：第二代抗過(guò)敏藥去羧氯雷他定 (desloratadine) 的開(kāi)發(fā) , 在對(duì)氯雷他定 (loratadine) 藥物代謝研究中發(fā)現(xiàn) , 氯雷他定在消化道被代謝掉乙氧羰基側(cè)鏈后 , 生成的去羧氯雷他定的活性反而增強(qiáng)。雖然這種情況發(fā)生的幾率較小 , 但藥物的代謝活化可以為尋找新藥提供直接的線索。

　　3藥物代謝研究在促進(jìn)中藥現(xiàn)代化方面的作用

　　在歐美等西方國(guó)家, 中醫(yī)藥理論尚未被廣泛理解和接受,而中醫(yī)藥要想有突破性的發(fā)展 , 必須打進(jìn)西方醫(yī)藥市場(chǎng)。現(xiàn)在禁錮中醫(yī)藥的是活性成分不明 , 作用機(jī)理不能用化學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)的方法詮釋。藥物代謝研究是實(shí)現(xiàn)中藥現(xiàn)代化的一把重要鑰匙 , 部分中藥的體內(nèi)體外活性差異巨大 , 可以在體外設(shè)計(jì)出與體內(nèi)相似的生物環(huán)境來(lái)代謝中藥提取物 , 從而進(jìn)一步分離發(fā)現(xiàn)新的有效物質(zhì)。但是同時(shí)中藥提取物除了受胃腸道的代謝外 , 還會(huì)受到其他系統(tǒng)組織的影響 , 代謝產(chǎn)物繁多 , 因而分離鑒定難度較大。

　　4藥物代謝研究在促進(jìn)合理用藥方面的作用

　　現(xiàn)代用藥的一個(gè)特點(diǎn)就是多藥并用 , 而其負(fù)面作用是不良事件的顯著增加。造成藥物不良反應(yīng)增加的一個(gè)原因就是藥物之間易發(fā)生代謝性相互作用。鈣通道阻滯劑美貝地爾與其他藥物尤其是心血管類藥物合用時(shí) , 會(huì)發(fā)生代謝性藥物相互作用不良反應(yīng) , 原因就是其為強(qiáng)的肝藥酶 (CYP3A4) 抑制劑。與美托洛爾合用后能使其血藥濃度增加 4~5 倍 , 從而導(dǎo)致嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩 , 有 4 例發(fā)生嚴(yán)重心源性休克 , 其中 1 例死亡 ;與環(huán)孢素合用后能使其血藥濃度增加 2~3 倍 , 進(jìn)而產(chǎn)生嚴(yán)重的腎毒性和氮質(zhì)血癥。

　　5研究前景與展望

　　藥物基因組學(xué)是近年來(lái)發(fā)展的一門(mén)新興學(xué)科 , 其中藥物應(yīng)答是藥物基因組學(xué)的關(guān)鍵。由于藥物基因的差異影響了藥物代謝轉(zhuǎn)化和動(dòng)力學(xué) , 因此 , 在基因水平上對(duì)人體進(jìn)行研究為藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究提供了一個(gè)新的思路 , 如由于分子生物學(xué)的發(fā)展使藥物代謝酶轉(zhuǎn)基因細(xì)胞系研究得以實(shí)現(xiàn)。

　　在新藥開(kāi)發(fā)的任何階段都離不開(kāi)藥物代謝動(dòng)力學(xué)的參與 , 在每個(gè)階段藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果都起到左右候選化合物命運(yùn)的作用。因此 , 運(yùn)用藥物代謝動(dòng)力學(xué)對(duì)化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行 ADME 評(píng)價(jià)與分析 , 評(píng)估化學(xué)物質(zhì)活性最強(qiáng)時(shí)的最佳化學(xué)結(jié)構(gòu) , 盡早排除無(wú)用候選化合物 , 篩選出潛力化合物。然而處于初始階段的中藥復(fù)方代謝產(chǎn)物研究仍然缺乏科學(xué)的系統(tǒng)研究以及適當(dāng)具體方法的指導(dǎo)。因此 , 摸索出一個(gè)中藥復(fù)方代謝研究的通用方法 , 闡釋中藥復(fù)方的作用機(jī)理 , 分析中藥復(fù)方的具體活性物質(zhì)成分是當(dāng)前中藥新藥研發(fā)的癥結(jié)所在 , 這對(duì)中藥的國(guó)際化及現(xiàn)代化都有重要意義。