從酵母菌到人類，自噬是一種廣泛存在的生物代謝過程。早期認為，自噬是宿主細胞在饑餓條件下通過降解受損或衰老的細胞器/蛋白質來補充營養物質。除了物質再循環，自噬在各種生理和病理生理過程中也起著關鍵作用，如胞質成分的清除、細胞生長、衰老和死亡。此外，自噬也參與協調全身的固有免疫、適應性免疫和炎癥反應。結核病( tuberculosis，TB) 是由結核分枝桿菌( Mycobacterium tuberculosis，MTB) 引起的慢性細胞內感染，研究表明自噬參與抗MTB 感染的宿主防御應答。現就自噬在宿主抗MTB 感染免疫應答中的作用進行綜述。

　　1 自噬的細胞和分子水平

　　自噬是真核生物中高度保守的細胞降解途徑，通過消化降解自身胞質成分，實現大分子物質的回收利用。自噬可分為3 類: 大自噬、小自噬以及分子伴侶介導的自噬( chaperonemediatedautophagy，CMA) 。大自噬( 以下稱作自噬) 是將胞質蛋白或細胞器包裹形成自噬小體進行降解。自噬可響應于各種脅迫狀態，例如饑餓可上調自噬，但營養豐富的條件下自噬也具有本底活性。自噬可以是非選擇性( 例如當氨基酸不足時) 或選擇性，選擇性自噬包括細胞器特異性自噬( 線粒體自噬、過氧化物酶體自噬和內質網自噬) 和異源性自噬( 清除病原體的途徑)。一系列體外實驗[2]初步闡明了自噬的分子機制，超過30 多種自噬相關基因( autophagy-related genes，ATG) 蛋白產物參與自噬的信號傳遞與調節: 類線蟲51 樣蛋白激酶/黏著斑激酶家族相互作用蛋白200 ( Unc-51-like kinase /focaladhesion kinase family interacting protein of 200 kD，ULK/FIP200) /ATG101 /ATG13 蛋白激酶復合物，Vps34 /beclin-1 /Vps15 /ATG14 脂質激酶復合物，這2 種復合物相互作用產生富含磷脂酰肌醇三磷酸( phosphatidylinositol 3，4，5-triphosphate，PIP3) 的吞噬泡; 2 種泛素樣蛋白綴合系統( conjugationsystem) : ATG5 /ATG12 /ATG16 復合物和ATG8 /微管相關蛋白1輕鏈3( microtubule-associated protein 1 light chain 3，LC3)，膜結合的ATG8 為自噬體膜特異性表達，常被用作自噬的檢測手段。

　　2 MTB 的生存策略

　　MTB 是結核病致病病原菌，MTB 的特征是高感染率和低根除率。MTB 通過阻斷吞噬體合成和成熟從而使MTB 在感染的巨噬細胞中長期生存。MTB 使用多種策略避免被殺滅:溶解并從吞噬體逃脫，修飾吞噬體阻礙其成熟，甚至在酸性/被降解的吞噬體中長期生存。自噬是宿主防御MTB 的有效途徑之一，自噬可直接消滅胞內MTB，從而限制MTB 的生長。細菌感染可誘發宿主細胞內形成雙層膜室( 稱為自噬體) ，并同溶酶體融合，降解吞噬的病原體。有研究揭示某些細菌能抑制誘導自噬的信號傳遞，干擾自噬機制來逃逸或阻止溶酶體和自噬體的融合，利用宿主蛋白掩飾自身以避免被識別，甚至有些細菌主動利用自噬組件來促進自身在細胞內生存生長。MTB 可通過激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋白( mammalian target ofrapamycin，mTOR) 依賴的Wnt /SHH( Hedgehog 的同源基因，Sonic Hedgehog) 信號通路抑制γ 干擾素( interferon γ，IFN-γ)介導的自噬。

　　3 自噬抗結核感染中的作用

　　自噬作為固有免疫和適應性免疫通路的下游效應之一，在抗MTB 感染的免疫應答過程中發揮著不可或缺的作用: 傳遞Toll 樣受體( Toll-like receptors，TLR) 等固有免疫受體信號，協同細胞因子發揮防御作用，調節免疫相關GTP 酶( immunityrelated GTPase，IRG) 途徑，增強抗原提呈和影響T 細胞的穩__態等。多條宿主防御MTB 的免疫通路激活自噬，現初步明確抗MTB 自噬的亞細胞定位和誘導機制。

　　3. 1 自噬是病原體相關分子模式( pathogen-associatedmolecular patterns，PAMP) 調控的效應器模式識別受體( pattern recognition receptors，PRR) 主要表達于固有免疫細胞胞膜表面或細胞質中，一種PRR 可識別一種或多種PAMP，其中Toll 樣受體是宿主識別病原微生物( 包括MTB) 激活固有免疫防御機制的關鍵啟動點。目前為止，共發現10 個人類TLR 和12 個小鼠TLR。參與識別MTBPAMP 的TLR 主要有: TLR2 ( 與TLR1 /TLR6 形成異源二聚體) 、TLR4 以及TLR9( 識別MTB 的DNA) 。這些TLR 同樣參與到抗MTB 的自噬信號通路中，TLR 信號調節固有免疫防御的啟動和發展，通過與細胞自噬通路合作消除胞內MTB。抗菌肽是極為重要的針對MTB 的免疫防御物質。MTB表面的脂蛋白可以刺激人類巨噬細胞TLR2 /TLR1，產生抗菌肽，增強維生素D 受體信號轉導和提高細胞自噬活性，促進自噬體和溶酶體融合形成自噬溶酶體殺滅細菌。TLR 信號介導的自噬信號轉導途徑，大致可分為髓樣分化因子88( myeloid differentiation primary response gene 88，MyD88) 非依賴性和MyD88 依賴性。脂多糖( lipopolysaccharide，LPS) 是TLR4 的配體，刺激巨噬細胞可增強MTB 吞噬體與自噬體的共定位，LPS 誘導的自噬是MyD88 非依賴性，依賴于TLR4 /含有TIR 結構域的誘導干擾素β 的接頭蛋白/受體相互作用蛋白1 /p38 絲裂原活化蛋白激酶( TLR4 /TIR domain-containingadaptor protein / receptor interacting protein 1 /p38 mitogenactivatedprotein kinases，TLR4 /TRIF/RIP1 /p38MAPK) 信號途徑，同自噬引起的細胞凋亡通路不同，這條通路并不影響細胞生存。刺激TLR7 可通過MyD88 依賴性途徑誘導自噬殺滅胞內MTB，beclin 1 ( 酵母ATG6 同系物) 和Atg5 參與其中。然而，TLR7 并不識別MTB 病原體相關分子模式，但仍能加強宿主細胞對胞內MTB 的清除作用。其他不參與到MTB 的識別作用的PRR 介導自噬的研究也證實了這點。因此即使靶病原體組分不是特定TLR 的配體，但增強其介導的自噬活性仍然能加強對病原體的清除，眾多TLR 和其配體激活的自噬在消除胞內MTB 中發揮重要作用。

　　3. 2 自噬協同細胞因子發揮炎癥作用細胞因子在宿主防御MTB 中起到重要作用: Th1 細胞因子IFN-γ、腫瘤壞死因子α( tumor necrosis factor α，TNF-α) 和白細胞介素12( interleukin 12，IL-12) 在抵御MTB 中發揮著作用，Th2 細胞因子IL-4 的水平，與疾病嚴重程度相關。一系列細胞因子和自噬相關的研究表明，Th1 細胞因子活化自噬，而Th2 細胞因子抑制自噬。IFN-γ 對宿主抗MTB 至關重要，在小鼠中，IFN-γ 介導誘導型一氧化氮合酶( inducible nitric oxide synthase，NOS2) 通過生產NO 抑制MTB 的生存，同時激活自噬來克服MTB 引起的吞噬體成熟障礙。對TNF-α 誘導的自噬抗MTB 的機制研究則更為深入，TNF-α 通過阻斷蛋白激酶B ( proteinkinase B，Akt) 導致mTOR 的失活從而促進細胞自噬水平，AGT4 和活性氧( reactive oxygen species，ROS) 參與其中。IL-4 和IL-13 是兩種典型的Th2 細胞因子，可以抑制NO 的產生，衰減巨噬細胞對胞內MTB 的殺滅能力。體外實驗中，IL-4 和IL-13 拮抗自噬以及其對MTB 的殺滅作用。IL-4和IL-13 抑制饑餓誘導的自噬是通過依賴Akt 信號通路，然而Akt 信號并不參與IFN-γ 誘導的自噬。抗自噬效應蛋白Bcl-2和Bcl-XL 參與IL-4 和IL-13 介導的抑制自噬作用，機制是Bcl-2 和Bcl-XL 可以同beclin 1 直接結合，從而阻斷自噬的進程。總的來說Akt 信號參與到抑制饑餓誘導的自噬，而STAT6 信號途徑參與到抑制通路IFN-γ 誘導的自噬。IL-10和IL-6 也被發現能夠抑制自噬，在MTB 感染的THP-1 細胞中，IL-6 通過降低ATG12 /ATG5 復合物的表達，阻礙自噬體的合成而發揮抑制效應。MTB 可以上調IL-6 的生產，抑制自噬，以維持自身的生存，mTOR、p38MAPK 和c-Jun 氨基末端激酶( c-Jun N-terminal kinase，JNK) 信號通路參與其中。IL-10 抑制雷帕霉素誘導的自噬作用依賴Akt 和信號轉導子和轉錄激活子3/6( signal transducer and activator of transcription 3/6，STAT3/6) 途徑，而拮抗饑餓誘導的自噬是依賴于1 型磷脂酰肌醇3-激酶( phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K) /Akt 信號，小鼠巨噬細胞中，也觀察到IL-10 抑制LPS 誘導的自噬作用。阻斷自噬將抑制TNF-α 的分泌，增強促炎分子( 如IL-1β 等)的產生，激活自噬能夠促進TNF-α 誘導的核因子κB( nuclear factor-Kappa B，NF-κB) 活化和細胞間黏附分子1( intercellular adhesion molecular 1，ICAM-1) 的表達，這表明細胞因子同自噬條件作用或許是相互的。