藥品注冊管理辦法修訂解析

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　　《藥品注冊管理辦法》是管理藥品研究、臨床試驗、生產(chǎn)、進(jìn)口、審批、注冊檢驗、監(jiān)督檢查的主要法規(guī)，對于藥品研發(fā)企業(yè)和生產(chǎn)企業(yè)，甚至藥品商業(yè)企業(yè)的競爭，都具有顯著的影響?，F(xiàn)行的《藥品注冊管理辦法》是2007年10月份頒布實施的，至今已有6年多的時間。隨著制藥行業(yè)的持續(xù)發(fā)展，以及現(xiàn)實問題的不斷積累，現(xiàn)行《藥品注冊管理辦法》的弊端和不足越來越明顯，需要進(jìn)行修訂和完善。

　　在2013年4月，國家局就組織制藥行業(yè)內(nèi)一些公司和各司局，進(jìn)行不公開的研討和征求意見。2013年11月12日，國家局注冊發(fā)布《關(guān)于征求《藥品注冊管理辦法》修正案意見的通知》，正式為《藥品注冊管理辦法》修訂征集行業(yè)建議和意見。在2014年2月份，國家局發(fā)布《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于《藥品注冊管理辦法(修改草案)》公開征求意見的通知》，結(jié)合上次從制藥行業(yè)征集的建議，修訂完善后發(fā)布修改草案，再次征集意見。

　　在2014年5月15日，國家局在前面幾次征集意見的基礎(chǔ)上，又組織制藥行業(yè)內(nèi)一些著名企業(yè)和國家局相關(guān)司局、審評中心召開了一個內(nèi)部研討會，形成了最新的《藥品注冊管理辦法》(修改草案)。下面，筆者就最新的修改草案進(jìn)行解讀和分析，希望可以為行業(yè)內(nèi)提供借鑒。

　　第一、 總則部分的修訂

　　最新的修改草案對第二條進(jìn)行了修改，內(nèi)容是：在中華人民共和國境內(nèi)申請藥物臨床試驗、藥品生產(chǎn)和藥品進(jìn)口，以及進(jìn)行藥品受理、檢查、檢驗、審評、審批以及監(jiān)督管理，適用本辦法。從新的條文看，對《藥品注冊管理辦法》的適用范圍界定更明確了，包括受理、檢查、檢驗、審評、審批和監(jiān)督管理等環(huán)節(jié)。

　　第六條增加了一下內(nèi)容：藥品審評的指導(dǎo)原則以及其他規(guī)范要求應(yīng)當(dāng)向社會公開。從這條內(nèi)容可以看出，以后藥品審評和監(jiān)督管理機(jī)構(gòu)，應(yīng)該和制藥行業(yè)積極溝通和互動，相關(guān)管理要求要公開、透明的實施。

　　第二、 基本要求部分的修訂

　　第十三條增加了新的內(nèi)容：申請人應(yīng)當(dāng)保存藥品注冊相關(guān)資料至藥品批準(zhǔn)文件注銷后5年。這一條增加的內(nèi)容，對于藥品研發(fā)和注冊影響很大，要求企業(yè)實施規(guī)范的研發(fā)檔案管理，類似要求也出現(xiàn)在ICH Q10的知識管理部分。同樣，如果企業(yè)提供虛假數(shù)據(jù)和信息，一旦被發(fā)現(xiàn)，存檔資料也可以讓監(jiān)管方獲得更得佐證。

　　第十五條的內(nèi)容是：國家食品藥品監(jiān)督管理總局應(yīng)當(dāng)執(zhí)行國家制定的藥品行業(yè)發(fā)展規(guī)劃和產(chǎn)業(yè)政策，定期向社會發(fā)布申報和審批信息，引導(dǎo)企業(yè)申報。增加了定期向社會發(fā)布申報和審批信息的要求。可以這樣說，一旦實施這些要求和做法，盲目跟風(fēng)和扎堆申報的情況，會在一定程度上減弱。這一條的目的是引導(dǎo)制藥企業(yè)良性發(fā)展，不要惡性競爭。

　　第十八條的內(nèi)容：申請人應(yīng)當(dāng)對其申請注冊的藥物或者使用的處方、工藝、用途等，提供申請人或者他人在中國的專利權(quán)利狀態(tài)的說明。對申請人提交的說明，食品藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)在行政機(jī)關(guān)網(wǎng)站予以公示。

　　第十九條的內(nèi)容：對他人已獲得中國專利權(quán)的藥品，申請人可以提出注冊申請。食品藥品監(jiān)督管理部門按照本辦法予以審查，符合規(guī)定的核發(fā)藥品批準(zhǔn)文號、《進(jìn)口藥品注冊證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》。

　　申請人根據(jù)專利狀況自行決定生產(chǎn)上市日期，不得侵犯他人專利權(quán)。發(fā)生專利權(quán)糾紛的，按照有關(guān)專利的法律法規(guī)解決。

　　第十八條和第十九條的內(nèi)容都和專利有關(guān)。這樣內(nèi)容的出臺，主要是借鑒歐美藥品審評的做法和機(jī)制。申請人在遞交藥品申報資料時，應(yīng)該同時提交產(chǎn)品相關(guān)的專利資料，便于藥品審評和監(jiān)督機(jī)構(gòu)權(quán)衡。新的條款把藥監(jiān)局從管理過寬的位置解脫出來，不再干涉企業(yè)之間的專利權(quán)屬之爭，而是集中力量評估藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。制藥企業(yè)之間的專利爭議應(yīng)該由法院來裁決。不僅如此，新的條文也效法美國FDA做法，即使有專利爭議，也允許企業(yè)的產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)，但是可以自行決定生產(chǎn)上市日期，以規(guī)避專利侵權(quán)。

　　第二十二條明確要求，藥物臨床前研究在獲得《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證的機(jī)構(gòu)進(jìn)行。這也是和舊的法規(guī)不同之處。原來規(guī)定某些產(chǎn)品可以不在GLP認(rèn)證機(jī)構(gòu)進(jìn)行試驗，現(xiàn)在提高要求，一律在GLP認(rèn)證機(jī)構(gòu)進(jìn)行試驗。

　　第三、 藥物臨床試驗部分的修訂

　　第三十六條內(nèi)容修訂為：申請人可以按照其擬定的臨床試驗用樣品標(biāo)準(zhǔn)自行檢驗臨床試驗用藥物，也可以委托本辦法確定的藥品檢驗機(jī)構(gòu)或者具有相關(guān)資質(zhì)的第三方檢驗機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢驗。這一條修訂的目的，可以更好的利用社會分工和優(yōu)化資源配置。有些研究機(jī)構(gòu)，在研發(fā)初期，還不能判定項目最后是否成功。如果都要求企業(yè)自己購買檢驗儀器進(jìn)行樣品檢驗，勢必遏制一些實力不足，但是思維領(lǐng)先機(jī)構(gòu)的發(fā)展，不利于創(chuàng)新藥品研發(fā)。因此新的法規(guī)允許可以委托第三方檢驗機(jī)構(gòu)檢驗。但是對于特殊品種(疫苗類制品、血液制品、國家食品藥品監(jiān)督管理總局規(guī)定的其他生物制品)，還需要由法定機(jī)構(gòu)來檢驗。

　　第三十七條增加內(nèi)容：臨床試驗的相關(guān)信息應(yīng)在藥物臨床試驗登記與信息公示平臺備案并公示。這樣做的目的是增加臨床試驗的信息透明度，以便更好的'監(jiān)管臨床試驗，不斷促進(jìn)臨床試驗的發(fā)展。

　　第四、 新藥申請的申報與審批的修訂

　　第五十條的內(nèi)容是：新藥在臨床試驗期間需要變更申請人的，化學(xué)藥品和生物制品在III期臨床試驗前需要調(diào)整生產(chǎn)工藝、處方、規(guī)格以及變更生產(chǎn)場地的，可以補(bǔ)充申請的形式申報，并提供相關(guān)的證明性文件和研究資料。中藥制劑工藝、規(guī)格的變更執(zhí)行《中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定》。這一條增加的目的是為了更好的完善審評機(jī)制，對審評中出現(xiàn)的這類問題進(jìn)行規(guī)范管理。實際上，藥品研發(fā)是一個很漫長的過程，在這期間，隨著研發(fā)團(tuán)隊對產(chǎn)品、工藝、處方和相關(guān)信息的不斷認(rèn)識加深，變更不可避免的出現(xiàn)。以往的法規(guī)都此規(guī)定是空白，導(dǎo)致了研發(fā)申報團(tuán)隊面臨實際困難時，無合適途徑反映自己最新的研發(fā)信息認(rèn)知。實際上，這嚴(yán)重制約了研發(fā)的動態(tài)深化和更新，也造成了一些企業(yè)不得不作假，硬著頭皮做下去的情況。

　　第六十六條增加內(nèi)容：改變劑型但不改變給藥途徑，以及增加新適應(yīng)癥的注冊申請獲得批準(zhǔn)后不發(fā)給新藥證書;靶向制劑、緩釋以及控釋制劑等特殊劑型除外。這條內(nèi)容的增加，是因為實踐中都這樣做，但是實際無法規(guī)依據(jù)情況的補(bǔ)充完善。也顯示了一個明確趨勢，鼓勵新劑型的開發(fā)和注冊。

　　第六十七條增加內(nèi)容：新藥進(jìn)入監(jiān)測期之日起，不再受理其他申請人的同品種、改劑型、進(jìn)口藥品的注冊申請。國家食品藥品監(jiān)督管理總局對進(jìn)入監(jiān)測期的藥品于批準(zhǔn)之日起15日內(nèi)進(jìn)行公示。這一條的補(bǔ)充規(guī)定，是為了監(jiān)測期的實施要求更具體化，避免爭議。

　　第五、 仿制藥的申報與審批的修訂

　　第七十五條增加的內(nèi)容是：申請仿制藥注冊，應(yīng)當(dāng)填寫《藥品注冊申請表》，向所在地省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理部門報送有關(guān)資料。這一條的修訂原因，主要是因為制藥企業(yè)申報的實際操作都這樣操作，但是法規(guī)沒有明確規(guī)定，是讓注冊流程更法規(guī)化、具體化。

　　第七十七條內(nèi)容：省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)自受理申請之日起5日內(nèi)組織對研制情況和原始資料進(jìn)行現(xiàn)場核查。

　　第七十八條內(nèi)容：省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)在規(guī)定的時限內(nèi)對申報資料進(jìn)行審查，提出審查意見。符合規(guī)定的，將審查意見、核查報告及申報資料送交國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心，同時通知申請人;不符合規(guī)定的，發(fā)給《審批意見通知件》，并說明理由。

　　第七十七條內(nèi)容和七十八內(nèi)容是新增內(nèi)容，主要是為了規(guī)范省級藥品審評機(jī)構(gòu)的注冊流程和規(guī)范操作。

　　第八十條增加內(nèi)容：技術(shù)審評認(rèn)為可以免做臨床試驗的，按照本辦法第八十二條的有關(guān)規(guī)定實施生產(chǎn)現(xiàn)場檢查。新增內(nèi)容的原因是，現(xiàn)行做法是“一報兩批”，這樣現(xiàn)場核查在審評之前進(jìn)行，導(dǎo)致企業(yè)負(fù)擔(dān)很重。新的條款內(nèi)容將免做臨床試驗的品種的現(xiàn)場核查要求，后置于審評之后。

　　第六、 非處方藥的申報的修訂

　　關(guān)于非處方藥的申報，在2005版《藥品注冊管理辦法》中有明確的規(guī)定，但是不知何故，在2007版《藥品注冊管理辦法》中被整體刪除。這一大塊注冊申報法規(guī)要求，在現(xiàn)實操作中是必不可少的，因此這次法規(guī)修訂，重新增加了這些內(nèi)容。

　　第七、 補(bǔ)充申請的申報與審批的修訂

　　第一百一十五條增加內(nèi)容：改變影響藥品內(nèi)在質(zhì)量的生產(chǎn)工藝等的補(bǔ)充申請。這一條的修訂只是增加了一個單詞“內(nèi)在”，但是對于很多企業(yè)的補(bǔ)充申請工作，必然產(chǎn)生很大影響。以往法規(guī)要求遞交到國家局審評中心的補(bǔ)充申請，只是提到改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝，現(xiàn)在增加了要求是生產(chǎn)工藝必須影響內(nèi)在質(zhì)量才需要申報到國家局。這一條的修改，也是為了體現(xiàn)ICH指南中關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQA)在中國藥品法規(guī)中的應(yīng)用。但是，仍然期待藥監(jiān)局可以出臺更具體指導(dǎo)原則，以解釋“內(nèi)在質(zhì)量”的具體含義。

　　第八、 藥品再注冊的修訂

　　第一百二十六條增加內(nèi)容：省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)將藥品再注冊信息報國家食品藥品監(jiān)督管理總局。這條內(nèi)容的增加，既是強(qiáng)調(diào)注冊信息的共享，也是為了實施由國家局對省局的監(jiān)督和管理，確保再注冊的工作質(zhì)量。

　　第一百三十條是新增條款，內(nèi)容是：藥品再注冊的相關(guān)信息應(yīng)當(dāng)在國家食品藥品監(jiān)督管理總局網(wǎng)站上予以公示。這一條的目的是確保注冊信息公開、透明，便于接受公眾監(jiān)督。

　　第九、 附則的修訂

　　第一百七十七條增加內(nèi)容：藥品類易制毒化學(xué)品，除按照本辦法的規(guī)定辦理外，還應(yīng)當(dāng)符合國家的其他有關(guān)規(guī)定。這一條條款的修訂屬于技術(shù)性修訂，是針對藥品類易制毒化學(xué)品的完善性規(guī)定。

　　可以說，從目前制藥行業(yè)專業(yè)人士看，這一次內(nèi)部討論修訂稿，還不會是最后定稿。但是，這些注冊法規(guī)內(nèi)容的修訂，可以告訴我們的信息就是，注冊法規(guī)不斷完善，注冊要求不斷提高，也要求制藥企業(yè)技術(shù)人員不斷提高研發(fā)和注冊水平，才可以適應(yīng)不斷到來的監(jiān)管新要求。